每5位自身免疫病患者中，就有近4位是女性。在这巨大的性别差异背后，可能是性激素、X染色体，甚至是肠道细菌在发挥作用。而这可能正是无数母亲在漫漫演化路途中，默默为整个种群做出的伟大牺牲。
在这篇节选自《环球科学》10月新刊的文章中，梅琳达·温纳·莫耶将带我们见证母亲的伟大。
撰文|梅琳达·温纳·莫耶（Melinda Wenner Moyer）
翻译|程文慧
梅拉妮·西伊（Melanie See）身体里的第一轮奇怪症状始于2005年：她突然开始大量出汗，体重迅速减轻了10斤，身体异常乏力。更奇怪的是，不在哺乳期的她居然开始分泌乳汁。时年45岁的西伊被诊断患有格雷夫斯病（Graves' disease）——这是一种自身免疫病。
3年后，当西伊的格雷夫斯病在药物治疗的作用下得到控制时，不幸再次找上门来，她的身体健康状况又一次迅速恶化。经医生诊断，她患上了另一种自身免疫病乳糜泻（celiac disease）。
时间来到2015年，西伊开始出现严重的消化系统症状和肌肉疼痛，而这一次，连她的医生们也被难住了。"最初的诊断都是血管炎、系统性红斑狼疮，我记不清楚都是些什么了，"西伊说，"有任何一种疾病可以明确概括我的病症。"
西伊最终被诊断出了第3种自身免疫病：混合性结缔组织病（mixed connective tissue disease），这是一种非常罕见的疾病，临床上显现出一些与系统性红斑狼疮相同的特征。
据估计，在患有这些自身免疫病的人群当中，女性占比达到了惊人的78%。这些疾病包括西伊的病症，以及系统性红斑狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎和其他因为免疫系统错误攻击自身细胞和组织而导致的疾病。目前，自身免疫病是65岁以下女性的第5大死因。
为什么女性比男性更容易得自身免疫病呢？这个问题很长一段时间以来都是个未解之谜，但研究人员正在努力缩小候选答案的范围：性激素、女性X染色体，甚至我们体内的微生物群落（这些微生物根据性别的不同存在差异）都可能是原因。自身免疫在女性中更为常见可能是演化的结果：高免疫水平可以通过提高成功怀孕的机率给女性带来生殖方面的优势，不过代价是同时增加了罹患自身免疫病的风险。
激素的影响
自身免疫病在性别方面的巨大差异并不是一个刚刚被发现的现象。一个多世纪前，医生们最初诊断这些症状时，就已经注意到女性比男性更容易患上这类疾病。但人们没有意识到，这些疾病可能遵循着一套共通的机制，而其中一些生物因素导致女性更容易遭受这种疾病的影响。
当研究人员将自身免疫病归类到一起之后，他们开始注意到一些有意思的现象。其中之一便是，这些疾病在往往在青春期、妊娠期和更年期出现。这些生理转变期有什么共同之处呢？答案是：它们都涉及雌激素、孕酮和睾酮激素的重要变化。事实上，使用口服避孕药和激素替代疗法（这两种疗法都会向体内添加雌激素）与系统性红斑狼疮患病风险增加有关。
雌激素和其他性激素一样，直接影响许多免疫相关基因的表达。例如，它附着在编码干扰素γ的基因上，并且开启该基因的表达。干扰素γ是一种化学物质，可协调针对病原体的免疫反应，但也可能加剧自身免疫反应。雌激素还会激活B细胞，后者会产生抗体，这是一种可以标记和攻击外来物质的蛋白质。理论上，抗体都是攻击外来物质的，但是一些自身抗体也可以攻击自身制造的细胞。
妊娠期间孕酮的升高可以解释为什么类风湿性关节炎和多发性硬化症的症状在女性分娩时通常会减轻——这些疾病是由Th1而不是Th2免疫反应驱动的，因此孕酮诱导的转变减轻了她们的免疫负担。但这种益处并不持久，因为"患有多发性硬化症的女性在分娩后不久复发的风险要高得多，这与性激素的减少有关"，波士顿布里格姆和妇女医院的神经科医生塔努贾·奇特尼斯（Tanuja Chitnis）说。
睾酮是另一种重要的自身免疫激素，女性也会产生睾酮，但水平要低于男性。在B细胞和T细胞表面上都发现有睾酮受体，而该激素在很大程度上具有免疫抑制作用。它会降低包括中性粒细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞在内的免疫细胞的反应，这可能是男性自身免疫病发病率较低的原因之一。研究发现，患有多发性硬化症的男性，睾丸激素水平通常低于正常水平；那些性腺功能减退导致睾丸激素水平低的男性，患系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎的风险则会增加。
所有这些性激素也可以影响关键免疫基因的表达。1997年，一支由芬兰和德国科学家组成的团队发现了一种在自身免疫中起关键作用的基因，他们将这种基因命名为AIRE （autoimmune regulator），意为"自身免疫调节因子"。它由胸腺中的细胞表达，而胸腺是产生T细胞的器官。AIRE可以把机体自身的关键蛋白质展示给发育中的T细胞，此举是为了告诉T细胞：这些蛋白质是"朋友"，而不是"敌人"，所以等你们成熟了之后，记住不要攻击这些"朋友"。此外，部分归功于AIRE，一些会攻击这些友好蛋白质的异常T细胞成熟前就在胸腺中被破坏掉。如若不然，它们在成熟后被释放到身体的其他部分，就会在那里对机体造成损害。
然而，尽管性激素在自身免疫病中起到了关键作用，但它并不是全部或者说唯一的影响因素。为了找到它们，一些研究人员将目光投向了早在出生前就出现的两性差异：是否拥有第二条X染色体。
X染色体的影响
生物学理论认为，女性有两条X染色体，但每个细胞中的其中一条X染色体拷贝会被关闭，这被称为"X染色体失活"。它确保了身体不会表达过多的基因产物。但近年来研究表明，在被认为失活的X染色体上，至少15%的基因仍然处于开启状态。结果就是，这些基因的表达会使得女性体内某些蛋白质的含量是男性的两倍。
事实上，许多X连锁基因都与自身免疫病直接相关。其中之一是编码Toll样受体7（TLR-7）的基因。TLR-7是一种与自身免疫病有关的蛋白，系统性红斑狼疮、多发性肌炎、硬皮病和干燥综合征等疾病中都有它的身影。.............
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