2021-08-27

《自然》连发4篇论文:基因突变如何塑造出我们?|基因突变|论文

图片来源:Pixabay图片来源:Pixabay

  每一个人类个体的诞生,无疑是一个神奇的生物学过程:一个受精卵通过繁殖、分化,最终形成了一个具有万亿细胞、能进行无数种复杂活动的人。近日,来自中国、英国和韩国等国的科学家在《自然》杂志上发表了4篇论文,反向推算出人体从受精卵到成人的发育过程,而他们借助的是每个细胞中特有的指纹——特有的基因突变模式。这个指纹也让我们了解到在成人体内,哪些细胞最终更容易走向癌变。

  编译 | 李诗源 石云雷

  人体由数以万亿计的细胞构成,它们组成了不同的器官系统,执行着无以计数的任务。这些细胞全都来自受精卵——在胚胎发育的过程中,受精卵循环往复地分裂,产生了数量庞大的后代细胞。在此后的生命历程中,细胞也会继续分裂,以填补死亡细胞的空缺,确保组织可以持续地发挥功能。通过分析体内细胞之间的亲缘关系,我们可以获知它们分裂和迁移的历史。

  每个细胞的"指纹"

  在一个细胞完整的生命历程中,它们会不断地发生随机的基因突变,这些突变会传给子细胞,成为子细胞一个永久的"标签"。因此,细胞中的基因突变模式可以作为一种指纹,用来确认它们的祖细胞,可以一直追溯到受精卵阶段。通过对身体不同部位的细胞进行基因组测序,在其中两篇最新论文中,来自韩国和英国的科学家确定了细胞之间的谱系关系,并构建了细胞的"家谱树",让我们得以对细胞进行溯源。

  这两项研究均阐明了人类胚胎发育早期的场景。研究人员从成年捐赠者的体内获取解剖组织样本,根据单个细胞的突变图谱构建出细胞谱系树,呈现了在从最初的受精卵到成熟人体的过程中,具有分化能力的祖细胞与各组织中细胞的关联,以及各个组织中细胞彼此之间的关系。谱系树中的各个分支点,则向我们呈现了胚胎发育早期细胞产生过程的细节。

  从构建的细胞谱系中,他们发现,在不同个体中,最初产生的两个祖细胞对后来身体组织的贡献度存在很大差异。在有的个体中,两个祖细胞的贡献之比为60:40;而有的个体中,这一比例达到了93:7。在身体两侧的组织之间以及不同部位和器官之间,祖细胞分化产生的组织量也不尽相同。这一发现也表明,在胚胎发育早期,细胞命运的决定过程在本质上是一个随机的过程。

  此外,早期分裂产生的8个细胞里,只有大约3个细胞后续会分化成胚胎组织,而其他的细胞则会形成其他组织,例如胎盘等。而且在胚胎发育早期,大量细胞会混合在一起。这意味着相邻组织中的细胞,可能是由两个不同的祖细胞分化而来的,所以物理距离相近的细胞,并不一定存在关联。例如研究人员发现,相邻的结缔组织细胞,实际上可能来自在第一次胚胎分裂中就分离开的细胞。

在物理距离上相近的细胞,最初可能由完全不同的祖细胞分化而来。(图片来源:《自然》官网)  在物理距离上相近的细胞,最初可能由完全不同的祖细胞分化而来。(图片来源:《自然》官网)

  他们的研究还呈现了早期胚胎发育过程的动态变化情况。在最早的几次分裂形成的胚胎细胞中,基因的突变率较高。而在更成熟的细胞中,基因的突变率迅速下降,研究人员猜测这可能是由于当细胞成熟后,其内部的DNA修复机制被激活了。

  体细胞中的基因突变

  在另外两项发表于《自然》的研究中,研究者对取自不同器官的组织样品进行了基因组测序,并研究了其中存在的基因突变的数量和多样性。其中一项研究来自包括北京大学、清华大学等多所国内高校组成的研究团队。他们分析了来自5个老年捐赠者的超过1700个活体组织切片,发现在体细胞中,基因突变累积和细胞通过分裂传递基因突变的现象十分常见。

  此外,不同捐赠者的不同组织中,体细胞的基因突变数量和变异等位基因频率(variant allele frequency,VAF)也存在很大的差异:在肝脏中这些突变最多,胰腺中最少。除此之外研究者还发现,尽管正常情况下,人体细胞应该是二倍体,但即便是在正常的这些组织中,细胞的染色体拷贝数也会出现异常,而且具有器官偏好性,例如在食道组织中这种现象就较为常见。

  单碱基置换(single base substitution,SBS)突变普遍存在于多种癌组织中。其中,SBS1和SBS5是两种和衰老相关的内源性SBS突变,研究人员发现,被分析的组织中普遍存在这两种突变形式,不过在不同的器官中,这两种形式具有很大的差异。还有两类SBS基因突变是由外界因素导致的,如一名经常吸烟的捐赠者的肝脏中存在较多SBS4突变。与其他组织相比,在胃肠道细胞中存在更多的基因突变。而由于接触到来自身体外部的毒素,肝脏中的细胞也很容易出现基因突变。研究人员还观察到,睾丸中分化成精子的前体细胞具有异常低的基因突变率,仅为体细胞的1/27。他们推测,这些细胞中可能有一些特殊的DNA修复机制,可以保护传递给下一代的遗传物质。

  在一些特定的组织中,一些细胞获得了一些"驱动癌症发生"的基因突变,这能影响它们的行为,导致它们在一个特定组织的细胞群中贡献了明显较高的突变率。但是,一些携带特定的基因突变的细胞群,在增殖过程中会被限制在一个很小的结构组织中,因此这些细胞群会一直维持较小的规模。


  在一些具有自我更新能力的组织中,携带可能导致癌症的基因突变的细胞可能会通过增殖,变得更多。(图片来源:《自然》官网)

  基因突变意味着癌症?

  这4项研究共同表明,现代遗传学具有强大的力量,可以揭示我们身体中细胞活动随着时间推移而改变的情况。更大型的类似的实验,将有助于我们更深入地了解器官是如何形成的,更重要的是加深我们对一些有害突变引起的疾病的理解,包括在胚胎发育过程中出现的基因突变。其中一项研究指出,有些部位(如食道和直肠)的组织样品中,含有至少3种能导致癌症的基因突变,这与先前的研......

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